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FAQ

オテズラ錠10mg、20mg、30mg

質問:オテズラ錠の効能・効果は?

「局所療法で効果不十分な尋常性乾癬」、「関節症性乾癬」および「局所療法で効果不十分なベーチェット病による口腔潰瘍」です。

<効能・効果に関連する使用上の注意>
以下のいずれかを満たす尋常性乾癬又は関節症性乾癬患者に投与してください。
・ステロイド外用剤等で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10%以上に及ぶ患者
・難治性の皮疹又は関節症状を有する患者

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の用法・用量は?

通常、成人にはアプレミラストとして以下のとおり経口投与し、6 日目以降はアプレミラストとして1 回30mgを1 日2 回、朝夕に経口投与します。

漸増スケジュール

≪効能共通≫ ・投与開始時に漸増投与を行わなかった場合、悪心、下痢、嘔吐等の発現率が高いことが示されているため、「用法・用量」を遵守してください。
・重度の腎機能障害患者(Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス値が30mL/min未満)では、本剤の血中濃度が上昇する可能性があることから、本剤を30mg 1 日1 回投与する等、減量も考慮し、慎重に投与してください。なお、本剤30mg 1 日1 回投与とする場合、投与開始時は朝の用量のみ投与してください。

≪局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬≫
・本剤による治療反応は、通常投与開始から24週以内に得られるため、24週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考してください。

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠は食事の影響を受けるか?

オテズラ錠の吸収は食事の影響を受けません。そのため、投与については、朝、夕の1日2回以外の規定はございません。

<食事の影響の検討>
健康な外国人の成人45例にアプレミラスト30mgを空腹時に投与及び高脂肪食(タンパク質、炭水化物及び脂肪からそれぞれ約150、250及び500~600カロリーを摂取)の開始30分後に投与したときのTmax(中央値)は、空腹時投与では2.5時間であり、食後投与では3.0時間でした。また、空腹時投与及び食後投与でのAUC及びCmaxはほぼ同等で、いずれも幾何平均値比%の90%信頼区間(CI)が80%~125%の範囲に含まれており、アプレミラストの吸収及び曝露に対する食事の影響は認められませんでした。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム

質問:オテズラ錠を服用(投与)し忘れた時の対応方法は?

気が付いた時に、1回分を飲んでください。ただし、次の飲む時間が近い場合は1回とばして、次の時間に1回分飲んでください。一度に2回分を飲まないでください。 

<参考資料>
オテズラ錠 患者向医薬品ガイド

質問:投与中断後の再投与は漸増から始めるのか?

オテズラ錠の投与中止後の再投与について、漸増の規定はございません。

質問:アプレミラストの分割(半割)、粉砕は可能か?

添付文書において、『錠剤を噛み砕いたり、割ったりしないこと。』と注意喚起しております。
また、錠剤に割線はなく、分割や粉砕後の安定性、有効性、安全性、薬物動態のデータはございません。

<有効成分の吸湿性および製剤の安定性データ>
●有効成分
吸湿性:相対湿度0~95%で吸湿性は認められなかった

●製剤
長期保存試験:30℃/65%RH、PTP包装、36ヵ月保存した結果、変化なし
加速試験:40℃/75%RH、PTP包装、6ヵ月保存した結果、変化なし
光安定性試験:白色蛍光灯、開放条件で総照度240万lux・hr及び、近紫外蛍光ランプ、開放条件で総近紫外放射エネルギー420W・h/m2 曝光した結果、変化なし

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム

質問:オテズラ錠の一包化は可能か?

一包化後の安定性を検討していないため、不明です。
投与開始時のスターターパックについては誤投与を避けるため、一包化は推奨しておりません。

質問:オテズラ錠の簡易懸濁は可能か?

簡易懸濁後の安定性および有効性、安全性の検討は行われていないため、簡易懸濁の可否は不明です。

質問:オテズラ錠の安定性データは?

製剤の長期保存試験、加速試験、光安定性試験の結果、何れの測定項目も変化を認めませんでした。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム

質問:オテズラ錠の高齢者への投与は?

一般に高齢者では生理機能が低下しているため、感染症、下痢、悪心、嘔吐等の副作用の発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与してください。

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の小児等への投与は?

小児等は臨床試験では除外されています。
本剤の小児等における安全性は確立しておりません。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mg添付文書
新医薬品の「使用上の注意」の解説
※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の薬効薬理は?

オテズラ錠の薬効成分であるアプレミラストは、PDE4を阻害する低分子の経口PDE4阻害剤で、細胞内で炎症性及び抗炎症メディエーターのネットワークを調節します。PDE4はcAMPに特異的なPDEで、主に炎症性細胞に分布しています。本剤は、PDE4を阻害することにより細胞内cAMP濃度を上昇させ、IL-17、TNF-α、IL-23、及び他の炎症性サイトカインの発現を制御することにより炎症反応を抑制します。

<薬理作用>

・In vitroにおける薬理活性
1. cAMPの加水分解により測定したホスホジエステラーゼ4(PDE4)活性に対する競合的かつ可逆的な阻害作用を示しました(IC50=74nM、Ki=68nM)。また、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4Dのいずれのサブタイプに対しても阻害作用を示しました。
2. ヒト由来精製T細胞において、IL-17等の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示しました(IL-17産生抑制:IC50=90nM)。
3. ヒト末梢血単核球細胞において、TNF-α等のエンドトキシン誘発性の炎症性サイトカインの産生抑制作用を示しました(TNF-α産生抑制:IC50=110nM)。一方、抗炎症サイトカインであるIL-10の産生増加作用を示しました。

・In vivoにおける薬理活性
1. ヒト皮膚/乾癬NK細胞を異種移植したBeige-重症複合免疫不全マウスモデルにおいて、アプレミラスト( 5mg/kg/day)は表皮の異常肥厚・増生、乾癬病変所見、病変組織におけるTNF-α、ヒト白血球抗原-DR(HLA-DR)、細胞間接着分子-1(ICAM-1)の発現を抑制しました。
2. 抗Ⅱ型コラーゲンモノクロナール抗体やⅡ型コラーゲン免疫により作成されたマウスの関節炎モデルにおいて、アプレミラスト( 5mg/kg/day及び25mg/kg/day)は症状スコアを抑制しました。

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の薬物動態は?

日本人尋常性乾癬患者及びベーチェット病患者にオテズラ錠30mgを1 日2 回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは、以下のとおりでした。
また、オテズラ錠の有効成分であるアプレミラストのヒト血漿における蛋白質結合率は、およそ68%でした。

■日本人尋常性乾癬患者及び日本人ベーチェット病患者での反復投与時の薬物動態パラメータ

尋常性乾癬患者
(20例、投与20週時)
ベーチェット病患者
(7例、投与16週時)
AUCτ (ng・h/mL) 2397 (39.5) 2071(49.5)
Cmax (ng/mL) 374 (32.0) 374.2 (31.3)
tmaxa (h) 2.00 (0.98,4.00) 1.08 (1.00,2.00)
t1/2 (h) 4.06 (23.6)b 4.23 (26.9)
CL/F (L/h) 1.29 (34.1)b 14.45 (49.5)
Vz/F (L) 83.1 (32.2)b 88.3 (46.1)

幾何平均値(%変動係数)
a:中央値(最小値、最大値)
b:13例

■代謝
健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、血漿中総放射能に対して未変化体が約45%、次いでO-脱メチル化アプレミラストのグルコロニド抱合体である不活性代謝物が約39%認められた(外国人データ)。アプレミラストはチトクロムP450酸化代謝に続くグルクロン酸抱合及びチトクロムP450以外の加水分解により代謝されると考えられ、in vitro試験において、アプレミラストの代謝に関与するチトクロムP450は主にCYP3A4であることが示唆された、CYP1A2及びCYP2A6の関与も認められた。

■排泄
健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、尿中及び糞便中における投与量に対する放射能回収率は、それぞれ約58%及び39%で、未変化体アプレミラストの回収率は、尿中及び糞便中で、それぞれ約3 %及び4 %であった(外国人データ)。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mg添付文書
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム
※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の包装形態は?

オテズラ錠スターターパック:27錠((10mg× 4 錠、20mg× 4 錠、30mg×19錠)× 1 パック)とオテズラ錠30mg:56錠(14錠(PTP)× 4 シート)の2規格です。

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の重要な基本的注意は?

本剤の投与は適応疾患である尋常性乾癬、関節症性乾癬およびベーチェット病の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行ってください。

質問:オテズラ錠の肝機能障害患者への投与は?

肝機能障害患者へのオテズラ錠投与について、減量の規定はございません。
中等度(Child-Pugh 7~9 )又は重度(Child-Pugh10~13)の肝機能障害患者においてアプレミラストとその主要代謝物の薬物動態について、影響は認められませんでした。

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の妊婦産婦授乳婦等への投与は?

妊産婦、授乳婦に対する安全性は確立していません。
添付文書の「禁忌」、「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項では、以下の内容が記載されています。

<禁忌>
妊婦又は妊娠している可能性のある女性患者

<妊婦、産婦への投与>
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には禁忌に該当し、投与しないこととされています。妊娠可能な女性に対しては、本剤投与前に問診などにより妊娠していないことを確認し、本剤が胚胎児毒性のリスクを有する可能性がある事を説明した上で投与を開始し、投与期間中は適切な避妊を行うよう指導が必要です。(マウスで臨床用量の2.3倍に相当する用量で早期吸収胚数及び着床後胚損失率の増加、胎児体重の減少、骨化遅延が、サルで臨床用量の2.1倍に相当する用量で流産が認められており、ヒトにおいて胚胎児毒性を引き起こす可能性が否定できません。)

<授乳婦への投与>
授乳中の女性には投与しないことが望ましいですが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させてください。(本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明ですが、本剤を投与した動物試験(マウス)で乳汁への移行が報告されています。)

※最新の情報は添付文書をご確認ください。添付文書はこちら

質問:オテズラ錠の医薬品評価委員会基準は?

オテズラ錠のオーストラリア医薬品評価委員会基準はCategory B3です。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム

質問:≪尋常性乾癬≫効果発現までの期間は?

尋常性乾癬を対象とした海外第Ⅱ相試験(PSOR-005試験)において、オテズラ錠の薬効成分であるアプレミラストを投与された症例では、PASIスコアのベースラインからの変化率は治療早期(2週目)から認められました。

PSOR-005試験におけるPASI スコアのベースラインからの変化率(中央値、アプレミラスト30mgBID群)
2週目:-24.0、4週目:-37.0、6週目:-48.0、8週目:-59.0、12週目:-66.0、16週目:-70.5

PSOR-005試験におけるPASI50および75達成者の割合(アプレミラスト30mgBID群)
PASI50 2週目:13.6%、4週目:31.8%、6週目:46.6%、8週目:55.7%、12週目:60.2%、16週目:56.8%
PASI75 2週目: 0%、4週目: 9.1%、6週目:26.1%、8週目:22.7%、12週目:29.5%、16週目:37.5%

<参考資料>
PSOR-005試験(承認年月日:2016年12月19日、CTD 2.7.3.3)

質問:オテズラ錠国内第Ⅱ相臨床試験(PSOR-011試験)の用法・用量は?

<プラセボ対照期>
オテズラ錠の薬効成分であるアプレミラスト20mg 1日2回投与(APR20BID群)、アプレミラスト30mg 1日2回投与(APR30BID群)又はプラセボ群のいずれかに1:1:1で割り付け、投与開始後6日間は漸増し、16週間投与しました。

<実薬投与期>
16週時にプラセボ群の患者はアプレミラスト20mg又は30mg 1日2回投与のいずれかに1:1で再割り付けし、実薬群の患者は同用法・用量のままで52週間の実薬投与を行しました。

<参考資料>
オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム

質問:オテズラ錠国内第Ⅱ相臨床試験(PSOR-011試験)の対象患者は?

<主な登録基準1)>
・20歳以上の日本人
・慢性の尋常性乾癬と診断(6ヵ月にわたり状態が安定)され、PASIスコアが12点以上、かつ乾癬病変の体表面積(BSA)が10%以上の患者
・局所療法が不適又は局所療法を4週間にわたり実施しても適切に治療されていないもしくは病状をコントロールできていない患者
・以下の臨床検査値の基準を満たす患者
a. 白血球数≧3,000/mm3(≧3.0×109/L)かつ≦14,000/mm3(<14×109/L)
b. 血小板数≧100,000/μL(≧100×109/L)
c. 血清クレアチニン≦1.5mg/dL(≦132.6μmol/L)
d. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦1.5×正常値上限(ULN)
e. 総ビリルビン≦2mg/dL
f. ヘモグロビン:女性≧10g/dL、男性≧12g/dL

<患者背景2)>
約80%は男性であり、年齢(平均値)は50.8 歳、体重(平均値)は69.93 kg、BMI(平均値)は25.1 kg/m2 でした。PsA を有していた被験者は5 例でした。疾患関連では、PASI スコア(平均値)は21.20 点、乾癬の罹病期間(平均値)は12.95 年、乾癬病変のBSA(平均値)は30.3%で、約42%でベースラインの乾癬が重症(PASI スコアが20 点超)、64.2%で乾癬病変のBSA が20%を超えており、約30%でsPGA スコアが4(著明)又は5(重度)でした。また、約38%は全身療法の治療歴を有しており、既存の全身療法が32.3%、生物学的製剤が3.5%でした。

<参考資料>
1) オテズラ錠10mg,20mg,30mgインタビューフォーム
2) PSOR-011試験 (承認年月日:2016年12月19日、CTD 2.7.6.23.)

質問:オテズラ錠国内第Ⅱ相臨床試験(PSOR-011試験)の有効性・安全性は?

国内第Ⅱ相臨床試験(PSOR-011試験)の主要評価項目である16週目のPASI-75 反応率は、プラセボ群:7.1%、オテズラ錠の薬効成分であるアプレミラスト 20mg BID群:23.5%(p=0.0032対プラセボ)、アプレミラスト 30mg BID群:28.2%(p=0.0003対プラセボ)でした1)。

アプレミラスト投与期間(0~52週目)において発現割合が高かった有害事象は鼻咽頭炎、下痢及び腹部不快感でした1)。

<参考資料>
1) Mamitaro OHTSUKI:The Journal of dermatology 44(8) Page:873-884 (2017) 【APR44421】

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